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本部分探讨了当前抗抑郁药在药代动力学及药效动力学的差异,并对众多有潜力的药物靶点进行了回顾。

没有哪一种抗抑郁药比其他药物更高级。选择抗抑郁药时需考虑很多因素,首先是患者因素,如下表:

另外一个容易被忽略的因素是,随着抗抑郁治疗的进行,患者对于抑郁这种精神障碍的理解也在逐渐深入。患者本人有关抗抑郁药的观点态度,对抗抑郁药风险收益比的理解,以及对治疗方案依从性的动态变化,同样必须在选药时即加以考虑,否则治疗过程可能节外生枝。

抑郁症临床表现复杂,诊断标准同时包含失眠及睡眠过多,精神运动性迟滞及精神运动性激越,食欲下降及食欲亢进,体重增加及体重下降,诸如此类。选药之前,我们可以在很大程度上预料到,哪些抗抑郁药能够最有效地改善患者的具体症状,而哪些药物可能恶化症状。精神科共病可以指导我们选择抗抑郁药,比如那些能“一箭双雕”的药物。家族史也可以提供很多线索:遗传因素影响了我们对特定抗抑郁药的应答,而共同的遗传因素则暗示我们,哪些药除了对我们的家人有效,对我们自己也可能有效。

需要获取患者正在使用的所有处方药物的情况,包括处方原因、剂量及治疗时长。基于药效/药代动力学评估潜在的药物相互作用风险,有助于预防严重甚至危及生命的不良反应。

此外,不要小瞧保健品。有时患者会忘记报告此类“随便吃吃”的产品,但其中一些可能严重干扰治疗。例如,圣约翰草在国外被广泛用作草药保健品;然而,其不仅是一种5-HT再摄取抑制剂,同时也是CYP3A4的强效诱导剂,而CYP3A4又是处方药最常见的代谢通路。圣约翰草可以显著降低那些依赖CYP3A4代谢的药物的血药浓度,甚至直接导致其治疗无效。并且,如果联用另一种具有5-HT再摄取抑制效应的抗抑郁药,则可升高5-HT综合征的发生风险。

很多供娱乐消遣使用的物质可能导致抗抑郁药治疗失败;进一步讲,相当一部分患者之所以出现抑郁症状,此类物质也难脱干系。例如,酒精使用障碍可导致显著的抑郁焦虑;过度摄入咖啡因可导致失眠及精神运动亢进;吸烟(非尼古丁本身)可强效诱导CYP1A2酶,进而导致相关药物的代谢显著增强;美沙酮可导致抑郁及体重增加;可卡因戒断可直接模拟抑郁发作。道理很简单,但也很容易湮没于复杂的临床信息中。

如果患者既往有治疗不依从史,则可考虑使用半衰期较长的药物。可以将患者的配偶、朋友及家人纳入治疗方案中,监测其用药依从性。评估患者对治疗方案的执行能力具有重要意义:对于存在精神运动性迟滞、动机缺乏、认知损害的患者,遵从治疗方案不仅仅是主观意愿问题,同时也是客观能力问题。最后,医保是否覆盖、取药是否方便等因素需加以考虑。

早年,神经递质“三巨头”5-HT、NE及DA主宰了我们对于抑郁的理解,提示我们改变这些物质的水平可能有助于治疗抑郁。尽管近年来涌现出了众多其他理论,但客观上讲,现有证据并没有推翻单胺假说;伴随着人类精神疾病弹药库的丰富,5-HT、NE及DA的重要性进一步得到了凸显。

通过氯丙嗪的抗精神病疗效,人们发现中脑边缘系统多巴胺能亢进似乎与精神病及躁狂相关,部分脑区NE能亢进可能与焦虑及惊恐发作有关,而前额叶皮质多巴胺能低下则可导致认知功能障碍及注意力受损。如今,单胺假说的范畴已经远远不止“突触间隙内的神经递质水平”,人类基因组计划帮助我们找到了很多与药物相关的受体亚型、基因启动子区多态性及单核苷酸多态性(SNP),表观遗传学领域也不断有新的突破,基因表达愈发复杂:例如,一个人在一生中所经历的事件可影响及改变这些表观遗传学因素。

1948年,克利夫兰诊所三名研究高血压的科学家发现,血小板可释放一种具有血管收缩效应的分子,该分子与血小板协同作用,共同发挥止血效应。他们将该分子命名为“serotonin”,即5-HT。随后研究者发现,90%的5-HT位于胃肠道,剩下的10%位于大脑及血小板。

下一个挑战在于,5-HT在这三个地方扮演着何种角色。研究者发现,在脑内,5-HT神经元分泌5-HT,以熵漂移(entropy drifts)形式穿过突触;在这一过程中,一些5-HT分子与突触后5-HT受体结合,进而激活突触后膜的变化:如果该受体为离子通道型受体,则影响特定离子的进出;如果为代谢型受体,则可触发一系列信号效应,最终影响基因表达的诱导及抑制,或激活/抑制大量细胞内生理进程。

首个被发现的5-HT受体被命名为5-HT1受体。此后,人们发现了截然不同的第二个受体,并将其命名为5-HT1B受体,第一个受体被改名为5-HT1A受体。第三个受体被命名为5-HT1C受体,但随着更多受体的发现,研究者认识到5-HT1C受体在结构上更接近于5-HT2家族,所以被重新命名为5-HT2C受体。今天,我们已经有了5-HT1D、5-HT1E及5-HT1F受体,但5-HT1C受体仍空缺中。

1993年,第7个也是最后一个5-HT受体家族被发现,也被顺理成章地命名为5-HT7受体。随着2003年人类基因组计划的完成,一般认为不会再有新的5-HT受体家族了。拥有如此多的受体亚型,单单一个5-HT能系统即蕴含着无限可能。

故事到这已经足够复杂了。然而,任何编码这些受体mRNA的基因拥有内含子及外显子,导致每个5-HT受体亚型均可被进一步分割,而被分割序列的变异可带来受体功能的差异,在此不赘述。

抑郁的表观遗传学也得到了越来越多的关注,而抗抑郁治疗似乎可以逆转患者表观遗传学的改变。其中,有关脑源性神经营养因子(BDNF)及糖皮质激素受体的研究最多。研究者分析了幼年遭受虐待、之后死于自杀者的大脑,并发现了糖皮质激素受体启动子序列甲基化程度的变异。若干项研究显示,各种抗抑郁药治疗下,患者DNA甲基化程度的下降与BDNF水平的升高相关。

药物研发方面一个重要的范式转移是,人们正在从阻断5-HT再摄取转运体逐渐转向以5-HT受体为靶点。事实上,阻断5-HT再摄取是一种相当“简单粗暴”的手段,可导致突触5-HT水平的整体升高,进而作用于全部7个5-HT受体家族及其相关受体亚型。相比而言,突触后5-HT受体可传递相对精确的信息,如导致特定脑区特定神经递质水平的改变,不仅包括5-HT、NE、DA,还包括乙酰胆碱、谷氨酸、GABA、催乳素、催产素、皮质醇、P物质等。

最初,神经肽Y调节剂、P物质类似物、促肾上腺皮质激素释放激素受体拮抗剂、代谢性谷氨酸受体激动剂显示出一定潜力,但无一例外全部失败。

近些年来,抗抑郁领域最火的无疑是。该药可快速抗抑郁,这一效应与BDNF水平升高相关;目前看来,BDNF似乎是抗抑郁药起效的一个共同的限速因素。是由S-ketamine及R-ketamine组成的消旋体,两种分子均可拮抗谷氨酸NMDA离子通道;其中,S-ketamine的效应为R-ketamine的3-4倍,而R-ketamine的抗抑郁效应似乎更强。一直被视为潜在的“下一代”抗抑郁药,而经鼻给药有望成为首个获得FDA批准的给药方式。

临床中,使用治疗难治性抑郁仍被视为实验性治疗,最佳剂量、近期及远期副作用、治疗时长及频率等治疗参数仍有待进一步探讨。

近几年来,另一类引发人们兴趣的物质是致幻剂(hallucinogens)。裸盖菇素、D-麦角酸二乙胺(LSD)及麦司卡林等均为5-HT类似物,对5-HT2A受体具有显著的激动效应。目前,相当一部分针对难治性抑郁的研究可见到裸盖菇素的身影。

例如一项研究中,一组难治性抑郁患者口服了两次裸盖菇素,剂量分别为10mg及25mg,两次相隔7天。第二次口服1周后,67%的受试者症状显著改善,58%在3个月后仍保持应答状态。尽管仍处于早期阶段,且研究为开放标签设计,但研究结果已足够吸引人。

丁丙诺啡可拮抗/部分激动μ阿片受体及拮抗κ阿片受体,而Samidorphan可拮抗μ阿片受体,亲和力高于丁丙诺啡,进而。丁丙诺啡-Samidorphan合剂的抗抑郁潜力也引发了研究者的兴趣。

Rapastinel是一种NMDA受体甘氨酸位点部分弱激动剂,被誉为“近20年来抑郁治疗领域首个全新的发明”,并于2014年3月3日获得了FDA快速路径资格。该药经静脉给药,可快速发挥抗抑郁疗效,同时具有认知增强效应。

炎症在抑郁发病、恶化和/或难治性抑郁中的角色逐渐引发了人们的关注。一组研究者针对60名中等难治性抑郁症患者使用了infliximab,该药可抑制炎性细胞因子TNF。研究显示,相比于基线时TNF及高敏CRP未升高的受试者,升高者的抑郁症状改善更为显著。

单胺假说诞生于上世纪六十年代早期,极大地推进了我们对抑郁的认识,以及治疗抑郁的能力。然而,完全治愈抑郁症仍很有难度,获得50%以上的症状缓解也并非易事。

目前,所有获得FDA批准的抗抑郁药均建立在单胺假说基础之上。过去几十年内,新型抗抑郁药研发领域并非没有突破,但往往伴随而来的是失望。然而,我们有理由保持乐观:也许现在某位研究生脑中的一个奇思妙想,就可能孕育出改变治疗范式的划时代抗抑郁药。